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14场胜负彩即时比分:獨家揭秘:金錢、時間、審批,起底疫苗工藝造假動機

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編者按


眾所周知,中國疫苗產業高度壟斷,有資質生產疫苗的企業屈指可數。而此次疫苗事件中涉事的長生生物,則是中國最大的疫苗生產企業之一。這樣一家市場占有率領先的龍頭企業,明明躺著就能賺錢,為何會生產劣質疫苗呢?本文是騰訊新聞·棱鏡的調查作品。這篇文章抽絲剝繭,將這家企業制作劣制疫苗的動作,披露在公眾面前。棱鏡的采訪和調查一向都很扎實,挖掘了本次疫苗事件的多個關鍵事實。在一個哀嘆“調查報道已死”的時代,這樣的寫作彌足珍貴。本文共3100字,需要閱讀6分鐘。


 

針對長生生物狂犬疫苗造假案,中國藥監部門通過全國覆蓋面積最廣的電視臺發聲。央視引述國家藥監局負責人的話說,長生生物“編造生產記錄和產品檢驗記錄,隨意變更工藝參數和設備”。

 

生產記錄造假,意味著疫苗生產流程事實上與強制性要求不符,使得疫苗質量不可控。一位制藥行業人士告訴《棱鏡》,若未經藥監部門批準而變更藥品生產工藝,那生產記錄必然不符合要求,只能用編造生產記錄來掩飾。

 

7月23日,長春公安機關宣布,對長生生物涉嫌犯罪案件立案調查。

 

按監管要求,未經批準擅自變更藥品生產工藝,所生產藥品按假藥論處。如此大的風險下,疫苗廠家私自變更生產工藝的動機何在?很多時候,造假是追求更大的利潤空間,然而,在部分行業內人士看來,也許也只是一種無奈之舉。


 

 

為追求更多利潤違規變更工藝?

  

一個可能的原因是,追求更高的利潤。


 

上海疾控中心醫師陶黎納告訴《棱鏡》,大連金港安迪公司2008年的疫苗造假,正是基于成本原因。當時,金港安迪違規添加核酸物質作為佐劑, 為企業降低三分之一到一半的成本”。陶黎納同時是自媒體《疫苗與科學》的主理人。


 

這一觀點與業界人士的說法相符。時任國家藥監局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章稱,“疫苗中添加核酸物質能增強人體對抗原的反應,為企業節省抗原”??乖壬險季萘艘咼縞殺局械拇蟛糠?。


 

就此次長生生物一案,《中國證券報》稱,狂犬疫苗生產過程中的“小罐發酵”改成了“大罐發酵”?!噸泄ā吩蛩?,“涉及工藝變更中出現添加酶問題”。


 

就變更發酵容器大小,上海疾控中心醫師陶黎納告訴《棱鏡》,這一工藝變更主觀上希望提升疫苗產量。就添加酶的問題,疫苗研發科學家崔翔告訴《棱鏡》,酶通常情況下作為生產工藝的催化劑使用——用以加快反應速度,降解雜質或提高產品純度。


 

然而,考慮到藥品生產的嚴肅性,時任國家藥監局新聞發言人顏江瑛確認,藥企須嚴格按照生產批件和批準的工藝生產疫苗。


 

 

陷入工藝不一致問題中的藥企們

  

但另一個可能的原因是,疫苗廠不得不變更生產工藝。一位醫藥政策專家告訴《棱鏡》,“這是個無奈的事情——當然也有骯臟的事兒,但骯臟卻不是事情的全部。”

 

現行監管要求下,部分制藥企業的藥品注冊工藝與實際生產工藝并不一致,陷入到“‘法規要求必須一致’與‘客觀上就是無法一致’這一近乎絕望的無奈中”——一份有關“藥品注冊申報工藝與生產工藝一致性”的培訓班招生簡章里這樣寫道。

 

培訓主辦方是中國化工企業管理協會醫藥化工專業委員會。這份文書以頗具感情色彩的手法寫道,“許多藥品按照注冊工藝確實生產不出合格產品”,因此“基層制藥人在持續作假與誠信執業的交集中,經受著‘身心’上的折磨和摧殘”。

 

事實上,這類針對行業人士的培訓班數量眾多,以期幫助從業者解決工藝不一致的問題——這也可以反映出這一問題的普遍性。

 

相關說法并不少見,制藥行業從業者不斷討論應如何解決遇到的實際問題。一家制藥行業垂直網絡論壇上,一位發帖者2015年的貼文求助稱,當藥品需要開展一致性評價時,往前追溯,發現實際工藝與1980年代提交給監管部門的“祖宗版”文件在某些環節并不一致,而按照申報文件,藥品生產將無法進行。

 

藥品標準不斷提升,按原有工藝,藥廠無法再生產出符合要求的產品,也是藥廠必須調整工藝的原因之一。那些以新標準設立的藥廠,并無太大動機來私自調整工藝,但那些有著歷史包袱的老廠,對于已生產多年的藥品,必然面臨調整工藝的壓力。

 

以陷入生產記錄造假的“凍干人用狂犬病疫苗(Vero細胞)”為例,藥典中對“細菌內毒素”一項指標有要求:2005版藥典中,要求“應不高于100EU/劑”;而到了2010版藥典,這一指標提升到“應不高于50EU/劑”;在最新2015版藥典中,指標進一步嚴格到“應不高于25EU/劑”。

 

另一種情況與之類似:監管部門變更藥典相關指標的執行尺度,也會促使藥廠事實上調整工藝。同樣以涉事疫苗類型為例,盡管2005年版藥典中就對DNA殘留量提出要求:“應不高于100pg/劑”,但直到2009年之前,中檢院并未實際檢驗過這一指標。

 

這家負責為在中國銷售的疫苗進行安全性和有效性檢定的機構,在2009年4月發出通知,增加DNA殘留量及其他幾項檢驗要求,表示 “達不到規程要求的(疫苗產品)將不予簽發”。

 

這些規定使得部分在售疫苗不得不退出市場。疫苗廠家“依生制藥”在一份情況說明中表示,2009年國內所有上市銷售的狂犬疫苗中,僅有競爭對手“成大生物”一家完全達到監管要求。

 

目前尚不清楚藥典調整相關指標以及中檢院添加檢測要求的具體原因。有醫藥政策專家告訴《棱鏡》,藥監部門不斷提升監管標準,可能的原因之一是“為了應對輿論與高層的要求”。同樣,除非有正當理由,已經調高的標準“很難再降下來”。

 

有業內人士此前曾建議,對于“因藥典標準變化、技術要求提升等非企業主觀原因”造成的工藝不一致,藥監部門應當考慮“簡化補充申請技術要求”。


 

 

“耗時數年”的變更審批真讓造假成為“無奈”嗎?

  

隨之而來的問題是,即使工藝得調整,為什么藥廠不通過正常渠道報批?

 

藥監部門的說法是,希望改工藝的藥廠得一步步按規矩來。

 

針對實際工藝與注冊工藝不同的問題,中國藥監部門在2016年下發通知,要求對藥品生產工藝展開核對——化學藥、中藥及生物制品均包括在內;此次陷入輿論風暴的疫苗屬于生物制品。

 

2007年《藥品注冊管理辦法》完成修訂,藥監部門稱,“此后批準上市的絕大多數藥品的實際生產工藝與批準的生產工藝是一致的”。但監管者同時也承認,“部分2007前批準上市的品種未按照批準的生產工藝組織生產、改變生產工藝未按規定研究和申報”。

 

原國家食藥監總局在2016年要求企業開展自查,若現實工藝與注冊工藝不符,須進行研究驗證。

 

行政文件要求,若生產工藝變化不影響藥品質量,制藥企業應提出補充申請,經國家藥監部門的技術評審后,由后者做出審批決定。若影響藥品質量,“企業應立即停產”,并提出補充申請,獲批后才能繼續生產。

 

監管者為藥廠下達了最后時限,對于在產藥品,藥廠得在2017年6月底前完成工藝研究驗證并提交補充申請;對于非在產藥品,這一時限推遲至當年年底。

 

按監管規定,變更生產工藝屬藥品上市后補充申請范疇。行業人士告訴《棱鏡》,疫苗廠家變更工藝,大多數屬于“對藥品安全性、有效性和質量可控性可能具有中等程度影響”或者“顯著影響”的變更——須得由監管部門批準。

 

同時,國家藥監局還對包括疫苗在內的生物制品生產工藝過程變更出臺了專門的技術指導原則,就原輔材料、菌毒種庫及細胞庫、生產工藝等各個環節可能涉及到的變更提出了審批要求。

 

盡管監管規定中,國家藥監局對藥品上市后相關變更的審批時限為30-60個工作日不等——藥品關乎公眾健康,這一時限并不長——但事實上,藥廠須得花上長得多的時間,以開展研究驗證并準備申請資料,“申報流程耗時數年”。

 

“生產流程必須停止,時間成本和金錢耗費堪比研發新藥”,一位行業人士表示,此外“還得倒查過去數據的真實性”。這使得很大的數量藥廠一方面“禁不起工藝核查”,另一方面“又不敢申報注冊工藝變更”。

 

有沒有不停產而變更工藝的可能性?有,但門檻并不低。按監管要求,只有在2007年前發生工藝變更,生產正常,工藝穩定,未發現安全性及有效性問題,以及變更后“生產工藝屬于技術進步或創新”的更變才可在不停產的前提下提出補充申請。

 

對于實際生產工藝與注冊不符的情況,一位制藥行業人士在社交平臺上說,“等著吃牢飯吧”,他補充道,藥監局對于這種情況通常無能為力,但“有人舉報就麻煩了”。7月23日,長生生物被立案調查。

 

然而,也有業內人士對疫苗廠家“無奈造假”的說法表示不屑。一位疫苗研究專家告訴《棱鏡》,“每五年還有一次再注冊申請,他們完全可以利用這個機會調整生產工藝”。按監管要求,再注冊申請可以讓藥品上市許可持有人,在藥品批準文件有效期滿后,繼續持有該藥品。


文章來源 | 騰訊新聞·棱鏡

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